衰老是自然界的常見(jiàn)現(xiàn)象,伴隨著生命周期中遺傳損傷的累積,以及DNA損傷和修復(fù)之間失衡導(dǎo)致的基因突變。在這個(gè)衰老過(guò)程中,身體中的每個(gè)細(xì)胞和器官都會(huì)出現(xiàn)一定程度的功能衰退或惡化。例如,隨著年齡的增長(zhǎng),皮膚失去彈性,傷口愈合的速度比童年時(shí)要慢,骨折時(shí)需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能愈合。簡(jiǎn)而言之,受損組織或器官的再生能力降低是衰老的最顯著特征。
簡(jiǎn)要概論
機(jī)體衰老過(guò)程中出現(xiàn)九個(gè)特征:基因組不穩(wěn)定性、端粒消耗、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的丟失、營(yíng)養(yǎng)吸收能力下降、線粒體異常、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞通訊的改變。
衰老是細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性和外源性壓力的反應(yīng),并限制了受損和衰老細(xì)胞的修復(fù)和更新。DNA損傷、端??s短、致癌損傷、代謝應(yīng)激、染色質(zhì)重塑、表觀遺傳學(xué)改變和線粒體功能障礙等有害刺激均可誘導(dǎo)其發(fā)生。衰老是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程,漸進(jìn)的,多步驟的,最終不可逆。干細(xì)胞老化有幾個(gè)因素:端??s短、INK4a/ARF基因位點(diǎn)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的下調(diào)、DNA損傷的積累、表觀遺傳學(xué)、線粒體結(jié)構(gòu)的變化、信號(hào)通路以及全身性因素。
在許多人類(lèi)組織中,隨著年齡的增長(zhǎng),細(xì)胞分裂能力的下降似乎與端粒隨著細(xì)胞分裂而逐漸變短有關(guān)。端粒功能障礙通過(guò)激活細(xì)胞固有的檢查點(diǎn)和誘導(dǎo)干細(xì)胞的微觀和宏觀環(huán)境的改變來(lái)?yè)p害干細(xì)胞的功能。端粒的維持是基因組完整性的關(guān)鍵因素之一,端粒功能失調(diào)或功能缺陷會(huì)導(dǎo)致增殖組織再生障礙并加速衰老。
組蛋白乙?;刂迫旧|(zhì)結(jié)構(gòu),從而影響基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。具有組蛋白脫乙?;?HDAC)活性的酶也在衰老過(guò)程中起作用,其中最重要的是SIRT1和SIRT2,它們的表達(dá)已被證明是年齡相關(guān)的。SIRT1在MSC生長(zhǎng)和分化中的作用隨著年齡的增長(zhǎng)而減弱。
線粒體DNA(mtDNA)突變的積累與衰老之間存在重要聯(lián)系。在衰老過(guò)程中發(fā)生線粒體DNA突變的積累,會(huì)導(dǎo)致呼吸鏈功能障礙。值得注意的是幾個(gè)信號(hào)通路,如腺嘌呤激活蛋白激酶(AMPK)通路和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-AKT通路,以及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1(PGC-1,是線粒體能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子)。
成體干細(xì)胞,存在于身體的不同組織中,為器官提供生長(zhǎng)和再生的能力,以在其有生之年維持體內(nèi)平衡?;钪挠袡C(jī)體的再生能力取決于其干細(xì)胞取代受損組織或破損細(xì)胞的能力和潛力,故而干細(xì)胞的衰老,導(dǎo)致了機(jī)體整體的衰老。所有的衰老現(xiàn)象--組織退化--都可以被解釋為機(jī)體干細(xì)胞水平上的衰老跡象。
成體干細(xì)胞的衰老
(一)造血干細(xì)胞(HSC)的衰老改變
俄國(guó)科學(xué)家Alexander A.Maximow在1908年柏林的一次血液病大會(huì)上的提出干細(xì)胞的概念,并于1909年正式發(fā)表闡述干細(xì)胞內(nèi)涵的文章。但現(xiàn)代干細(xì)胞研究始于1963年,Lou Siminovitch團(tuán)隊(duì)建立了檢測(cè)造血干細(xì)胞的方法,并在小鼠的骨髓中發(fā)現(xiàn)了造血干細(xì)胞(HSC)。
1,免疫衰老
骨髓中的造血干細(xì)胞分化產(chǎn)生整個(gè)免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)無(wú)法產(chǎn)生保護(hù)性免疫,伴隨著免疫系統(tǒng)的保真度(fidelity)和效能(efficiency)下降,被稱為免疫衰老。免疫衰老的一個(gè)主要特征是炎癥和抗炎網(wǎng)絡(luò)之間的失衡,伴隨著持續(xù)的低度炎癥和對(duì)自身免疫反應(yīng)的更大易感性。
免疫系統(tǒng)的衰老,根源在于HSC的老化。造血系統(tǒng)的老化表現(xiàn)為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)和先天免疫系統(tǒng)的功能衰退,這種免疫細(xì)胞的衰老導(dǎo)致對(duì)病原微生物的高度易感性、疫苗接種的低效,以及對(duì)自身免疫和血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)展的易感性增加。通過(guò)T細(xì)胞和B細(xì)胞共缺陷小鼠移植HSC的實(shí)驗(yàn),證明機(jī)體衰老時(shí)免疫系統(tǒng)的表型和功能變化主要是HSC在衰老過(guò)程中功能變化的結(jié)果,并且在很大程度上獨(dú)立于胸腺的功能。
衰老細(xì)胞產(chǎn)生促炎介質(zhì)和蛋白酶,這被統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型(SASP)。SASP因子招募免疫細(xì)胞,包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞,并促進(jìn)炎癥。SASP誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞募集是一個(gè)基本的生理過(guò)程,它消除了不需要的細(xì)胞,并導(dǎo)致了發(fā)育和生理上必要的組織重建。然而,如果這些促炎信號(hào)和炎癥過(guò)程沒(méi)有得到適當(dāng)?shù)恼{(diào)控,它們可能會(huì)促進(jìn)病理性炎癥,比如衰老的平滑肌細(xì)胞促進(jìn)血管炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞衰老也可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化中的炎癥無(wú)法消退。巨噬細(xì)胞對(duì)清除衰老細(xì)胞也是必不可少的。與年齡相關(guān)的微環(huán)境變化會(huì)改變組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞功能,表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的吞噬能力和抗原提呈能力降低。
2,造血干細(xì)胞的衰老
大多數(shù)造血干細(xì)胞(HSC)在動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)下是靜止的,很少進(jìn)行周期自我更新或分化為子代的細(xì)胞。造血受到內(nèi)在和外在機(jī)制的嚴(yán)格調(diào)控,這兩種機(jī)制平衡了靜止、自我更新和分化,以維持正常的多譜系細(xì)胞的穩(wěn)定和系統(tǒng)重建。
隨著每一次細(xì)胞分裂,HSC分化為血細(xì)胞的潛能下降,同時(shí),潛能降低的子代造血祖細(xì)胞數(shù)量增加,以彌補(bǔ)單個(gè)干細(xì)胞功能的喪失。因此,造血干細(xì)胞自身的大量增殖,會(huì)導(dǎo)致造血干細(xì)胞的耗竭;而靜息狀態(tài)有利于維持造血干細(xì)胞的功能和年輕態(tài)干性。在多種慢性和生理相關(guān)的應(yīng)激狀態(tài)下,DNA結(jié)合蛋白的抑制子1(Id1)的缺失可以保護(hù)HSC免于耗盡,并促進(jìn)它們的靜止,因而靶向Id1可能會(huì)改善HSC在慢性應(yīng)激和衰老過(guò)程中的存活和功能。
隨著年齡的增加,髓性HSC群體的擴(kuò)大,在整個(gè)老年HSC池中占據(jù)主導(dǎo)地位。HSC的衰老,主要表現(xiàn)在這幾方面:(1)B細(xì)胞的產(chǎn)量隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著減少,B細(xì)胞譜系的多樣性也隨著抗體親和力降低和類(lèi)別轉(zhuǎn)換受損而降低;(2)新生T細(xì)胞的產(chǎn)生也隨著年齡的增長(zhǎng)而下降,部分原因是胸腺退化;(3)NK細(xì)胞顯示細(xì)胞毒作用和細(xì)胞因子分泌減少;(4)雖然髓系細(xì)胞數(shù)量增加,但其功能降低,例如,中性粒細(xì)胞對(duì)刺激的遷移減少,巨噬細(xì)胞的吞噬活性降低;(5)后期紅細(xì)胞生成也減少。事實(shí)上,年輕的骨髓細(xì)胞在移植到老年受者體內(nèi)時(shí),植入效果比移植到年輕受者身上是要差不少的。盡管在粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)治療下釋放到循環(huán)中的老年和年輕HSC具有相似的動(dòng)員效果,但將老年HSC靜脈移植到接受照射的受者體內(nèi)時(shí),老年HSC的骨髓歸巢效率顯著降低,因此不建議老年人捐骨髓。在移植實(shí)驗(yàn)中,年輕的HSC在造血功能上都優(yōu)于年老的造血干細(xì)胞。
HSC老化最不可逆的原因與隨機(jī)DNA損傷的積累有關(guān)。DNA修復(fù)相關(guān)蛋白質(zhì)編碼基因突變的小鼠或患者常常表現(xiàn)出HSC過(guò)早老化的特征。老化的HSC積累了更多的DNA損傷,可能是因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)水平較高,并自然產(chǎn)生了遺傳毒性代謝產(chǎn)物。老年HSC還因?yàn)殚L(zhǎng)期積累的增殖壓力導(dǎo)致DNA復(fù)制效率低下和轉(zhuǎn)錄抑制。衰老被認(rèn)為主要是由p16的激活引起的,事實(shí)上,p16的表達(dá)是衰老細(xì)胞存在的一個(gè)標(biāo)志。但是也有研究顯示p16介導(dǎo)的衰老增加對(duì)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)HSC老化的影響很小。 由線粒體產(chǎn)生的高水平ROS在衰老的造血干細(xì)胞中不斷積累,并最終損害造血干細(xì)胞的功能。線粒體自噬,能清除過(guò)多的ROS,從而減少氧自由基對(duì)線粒體的損傷。很大一部分衰老的造血干細(xì)胞表現(xiàn)出自噬水平受損,而一定程度的自噬流能維持造血干細(xì)胞的年輕態(tài)。
間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)和內(nèi)皮細(xì)胞是血管周?chē)腍SC巢(生態(tài)位,Niche)的主要細(xì)胞成分,對(duì)HSC的增殖分化功能和衰老有重要的影響。在衰老過(guò)程中,骨髓微環(huán)境會(huì)發(fā)生許多細(xì)胞和結(jié)構(gòu)的變化,這些迄今知之甚少的細(xì)胞外在基質(zhì)的變化可能會(huì)從本質(zhì)上影響干細(xì)胞的功能。 如上所述,隨著年齡的增長(zhǎng),造血干細(xì)胞的衰老,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)出現(xiàn)衰老,表現(xiàn)在體內(nèi)免疫細(xì)胞吞噬功能下降,細(xì)胞遷移改變,產(chǎn)生特異性抗體的能力下降等變化;臨床上,這些變化可能通過(guò)增加感染、惡性腫瘤和自身免疫率而增加老年人的發(fā)病率和死亡率。由于炎癥和衰老都可能增加白血病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),消除不需要的炎癥衰老因子是保存HSC和免疫功能的潛在途徑,從而防止造血功能下降和惡性克隆的出現(xiàn)。
間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)的衰老改變
1,年老MSC和年輕MSC的功能
比較人和小鼠一旦出生后,骨髓里面的MSC的含量持續(xù)下降,雖然身體機(jī)能在青春期達(dá)到巔峰,但是對(duì)于骨髓MSC來(lái)說(shuō),MSC出道面世即是顛峰!
和年輕供體的MSC相比,年紀(jì)大的供體來(lái)源的MSC增殖能力明顯下降,老齡MSC的胞體因?yàn)樗ダ隙龃?。而且年紀(jì)大的供體來(lái)源的表達(dá)SA-β-gal陽(yáng)性MSC數(shù)量增多。MSC的抗氧化能力也隨著年紀(jì)增大而逐漸下降。年齡相關(guān)衰老的骨髓MSC多種膜蛋白也表達(dá)下降:CD13、CD29、CD44、CD73、CD90、CD105、CD146和CD166。
有意思的是,MSC的成脂/成骨/成軟骨分化是MSC的一個(gè)基礎(chǔ)特性,并不受年齡的影響。成骨分化的效率和MSC的多項(xiàng)分化能力沒(méi)有必然的關(guān)聯(lián)性。
從多個(gè)供體來(lái)源的骨髓MSC在克隆形成、細(xì)胞大小、增殖潛能和免疫抑制方面均有個(gè)體化差異。根據(jù)克隆性CFU-F實(shí)驗(yàn),骨髓MSC的數(shù)量隨著年齡的增大而下降,導(dǎo)致不能有效地促進(jìn)組織祖細(xì)胞的更新。成年骨髓MSC數(shù)量減少,衰老標(biāo)志物(ROS、p21、p53)增加。MSC存在明顯的與年齡有關(guān)的細(xì)胞增殖的差異,老年MSC或衰老的MSC表現(xiàn)三個(gè)方面的下降:細(xì)胞質(zhì)量、分化能力和遷移能力。
與年輕供者分離的細(xì)胞相比,老年的MSC還表現(xiàn)出衰老的其他特征,比如活力、增殖和分化能力的降低。因此,有研究發(fā)現(xiàn)老年MSC的臨床治療效果欠佳。
肥胖者脂肪組織來(lái)源的MSC由于氧化和代謝應(yīng)激的增加,這種應(yīng)激影響脂肪MSC線粒體,導(dǎo)致DNA損傷、端??s短、增殖和干性減少(表現(xiàn)為NANOG、SOX2和OCT4的表達(dá)減少),增加凋亡和衰老。有趣的是,從皮下或內(nèi)臟脂肪等不同解剖部位分離的脂肪MSC的功能特性出現(xiàn)不同程度的差異。肥胖環(huán)境還導(dǎo)致特定的DNA甲基化,導(dǎo)致線粒體形狀和數(shù)量的變化,從而影響脂肪MSC細(xì)胞的功能特性,涉及脂肪生成、炎癥和免疫抑制。
與年輕的MSC共培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞表達(dá)M2表型的標(biāo)記Arg1和IL-10,而與衰老的骨髓MSC共培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞表達(dá)M1相關(guān)的TNF-α。此外,年齡依賴性的脂肪生成增加,可能通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ2(PPAR-γ2)和CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CCAAT/EBP)而導(dǎo)致SASP狀態(tài)。
來(lái)自不同年齡捐贈(zèng)者的BM-MSC的EV在其含量和免疫特征方面顯示出顯著的年齡差異。在小鼠模型中,來(lái)自年輕MSC的胞外囊泡(EV)含有更高水平的自噬相關(guān)mRNA和sirtuins,能使得衰老的造血干細(xì)胞(HSC)顯示出恢復(fù)的功能和活力。
相反,來(lái)自老年捐贈(zèng)者的骨髓MSC釋放SASP,促進(jìn)了HSC的炎癥狀態(tài)而導(dǎo)致年輕HSC的功能損害。 根據(jù)多組學(xué)分析,S100A6、S100A11和HSPs等幾種分子介導(dǎo)的損傷相關(guān)分子模式(Damage-Associated Molecular Pattern,DAMP)反應(yīng)在老年MSC中顯著增加[88]。此外,免疫抑制性miRNA的減少可能是發(fā)生DAMP反應(yīng)的關(guān)鍵因素。
2,MSC的年齡性衰老(老化)
MSC經(jīng)過(guò)一定數(shù)量的細(xì)胞分裂后進(jìn)入衰老,其形態(tài)學(xué)特征是細(xì)胞形態(tài)變大、不規(guī)則,最終停止增殖,而不適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)條件明顯加速了這一過(guò)程。老化的MSC降低了多項(xiàng)分化潛能和組織修復(fù)所需的生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。衰老和氧化應(yīng)激可顯著增加骨髓細(xì)胞外小泡的miR-183-5p載量,導(dǎo)致細(xì)胞增殖減少、成骨分化減少,并通過(guò)降低血紅素加氧酶-1(Hmox1)活性介導(dǎo)MSC衰老。
衰老的MSC表現(xiàn)出克隆生成和增殖能力降低,分化潛能偏向脂肪生成而減弱了成骨生成。在體內(nèi),MSC衰老意味著成骨能力降低,從而導(dǎo)致與年齡相關(guān)的疾病,如骨質(zhì)疏松癥。因此,MSC老化被認(rèn)為是骨折愈合隨年齡增長(zhǎng)而受損的原因。這也部分解釋了為何老年人容易出現(xiàn)骨質(zhì)酥松癥,也解釋了為何老年骨髓中的脂肪細(xì)胞增多。
MSC的年齡相關(guān)性細(xì)胞衰老有關(guān),表現(xiàn)為增大、端粒縮短或p53/p21介導(dǎo)的DNA損傷堆積,DNA甲基化或組蛋白乙?;軗p,ROS和一氧化氮(NO)水平升高。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)抑制劑5-氮雜胞苷(5-AZA)逆轉(zhuǎn)了MSC的衰老表型,細(xì)胞增殖率增加,氧化應(yīng)激產(chǎn)物積聚減少,DNA甲基化狀態(tài)降低。DNMT的抑制導(dǎo)致了活性狀態(tài)的組蛋白標(biāo)記的改變,并誘導(dǎo)了p16和p21啟動(dòng)子區(qū)域的CpG島去甲基化,上調(diào)p16和p21的表達(dá)。
所有這些數(shù)據(jù)表明,DNMTs和HDACs在調(diào)節(jié)MSC衰老中起著關(guān)鍵作用。 氧化還原控制在MSC衰老過(guò)程中起著核心作用。在穩(wěn)定狀態(tài)下,MSC普遍進(jìn)行糖酵解,并具有較低的ROS水平。
然而,隨著漸進(jìn)式復(fù)制,ROS的顯著產(chǎn)生,導(dǎo)致MSC細(xì)胞大分子的損傷,參與了幾個(gè)細(xì)胞通路,包括p53、FOXO1、2Nrf2、microRNAs(miRNAs)和長(zhǎng)非編碼RNAs(LncRNAs)。
因此,特定的CpG甲基化模式可以代表一個(gè)生物標(biāo)記物來(lái)估計(jì)年代年齡,從而起到“表觀遺傳時(shí)鐘”的作用。以類(lèi)似的方式,在細(xì)胞體外復(fù)制衰老過(guò)程中會(huì)發(fā)生可調(diào)節(jié)且可重現(xiàn)的DNA甲基化變化,并可用于監(jiān)測(cè)細(xì)胞制劑的衰老。
DNA堿基的另一種表觀遺傳修飾以5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)為代表,它是最近被提出的與年齡相關(guān)的額外表觀遺傳生物標(biāo)記物,與5-甲基胞嘧啶(5mC)丟失有關(guān)。
有研究表明,自噬是維持干細(xì)胞的干性和分化能力所必需的,而自噬在干細(xì)胞老化過(guò)程中會(huì)受到損害。隨著年齡的增長(zhǎng),骨髓MSC和骨細(xì)胞的自噬功能減弱;自噬的激活可以緩解骨髓MSC的衰老,恢復(fù)衰老的骨髓MSC的成骨分化和增殖。
自噬可以保護(hù)MSC免受過(guò)度的氧化應(yīng)激,但是,抑制自噬能減輕MSC長(zhǎng)期培養(yǎng)過(guò)程中的衰老狀態(tài)。越來(lái)越多的證據(jù)表明,從MSC釋放的外泌體有能力挽救損傷細(xì)胞的自噬功能。 培養(yǎng)液中的高糖誘導(dǎo)了骨髓MSC的自噬,增加Beclin-1、Atg5、Atg7和Atg12的表達(dá),增加LC3-Ⅱ的生成和自噬小體的形成,同時(shí)伴隨著細(xì)胞衰老的發(fā)生有關(guān),這表明高血糖可以通過(guò)氧化劑介導(dǎo)的自噬誘導(dǎo)MSC衰老,從而導(dǎo)致骨髓生態(tài)位功能障礙;N-乙酰半胱氨酸(NAC)和NADPH氧化酶抑制劑二苯基碘(DPI)能有效地消除高糖誘導(dǎo)的自噬并延緩衰老。
關(guān)于自噬和衰老之間關(guān)系的現(xiàn)有數(shù)據(jù)部分是矛盾的:實(shí)際上,自噬可能會(huì)促進(jìn)衰老,也可能會(huì)抑制衰老,這取決于細(xì)胞環(huán)境和壓力的種類(lèi)。
3,衰老相關(guān)分泌表型(SASP)
SASP是一種將細(xì)胞衰老與組織功能障礙聯(lián)系起來(lái)的新機(jī)制。衰老細(xì)胞產(chǎn)生所謂的SASP分泌體,SASP通過(guò)自分泌/旁分泌調(diào)節(jié)環(huán)路來(lái)維持和放大衰老,涉及SASP產(chǎn)生細(xì)胞和周?chē)?xì)胞,即SASP負(fù)責(zé)將衰老傳遞到相鄰細(xì)胞,從而引發(fā)致命的退行性疾病,并導(dǎo)致持續(xù)的低水平慢性炎癥(定義為炎性衰老)。SASP呈現(xiàn)出一種動(dòng)態(tài)的成分,包括促炎癥細(xì)胞因子(如IL-1α、IL-1β、IL-6和IL-8)、趨化因子、生長(zhǎng)因子和蛋白酶(如MMP-1、MMP-3和MMP-10),它們的組合取決于細(xì)胞類(lèi)型、微環(huán)境和衰老誘導(dǎo)機(jī)制。
衰老的骨髓MSC出現(xiàn)SASP狀態(tài),過(guò)度釋放SASP相關(guān)的外泌體,包括IL-6、IL-8、IFN-γ、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2、TIMP-2);由這些分泌分子引起的全身性炎癥反應(yīng)降低了MSC的免疫調(diào)節(jié)功能,促進(jìn)了癌癥進(jìn)展。體內(nèi)骨髓衰老的MSC成脂分化增強(qiáng),而成骨分化減弱,同時(shí)分泌外泌體(miRNA-146a)和SASP,刺激巨噬細(xì)胞的極化從M2型向M1型轉(zhuǎn)變,從而加劇了炎性衰老。 利用LC-MS/MS蛋白質(zhì)組鑒定和隨后的基因組分析(GO)將SASP將SASP成分分為四類(lèi):細(xì)胞外基質(zhì)/細(xì)胞骨架/細(xì)胞連接、代謝過(guò)程、氧化-氧化還原因子、以及基因表達(dá)的調(diào)節(jié);并鑒定出三個(gè)關(guān)鍵信號(hào)通路:MMP2-TIMP2、IGFBP3-PAI-1、Peroxiredoxin 6-ERP46-PARK7-Cathepsin D-Major vault protein。
衰老與炎癥:炎性衰老(inflammaging)
組織和細(xì)胞在活體細(xì)胞周轉(zhuǎn)和新陳代謝過(guò)程中產(chǎn)生的所有類(lèi)型的物質(zhì),包括細(xì)胞碎片、代謝物、不完全降解或非酶處理的產(chǎn)物,被稱為“分子垃圾”。為了處理分子垃圾和維持體內(nèi)的動(dòng)態(tài)平衡,已經(jīng)開(kāi)發(fā)出幾種適應(yīng)性策略,如識(shí)別PAMP或MAMP(微生物相關(guān)分子模式),它們可以直接激活模式識(shí)別受體(PRRs)和下游的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。動(dòng)物中存在被稱為“自噬/有絲分裂吞噬”的救援機(jī)制,也是為了避免體內(nèi)細(xì)胞排泄物堆積不足,但是其功能在炎癥環(huán)境中變得有缺陷,包括泛素蛋白酶體系統(tǒng)的失調(diào)和DNA損傷反應(yīng)的激活等。
炎癥是抵御有害物質(zhì)入侵危及生命的一種防御機(jī)制,在兒童和成人時(shí)期維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,但慢性炎癥是心血管疾病、糖尿病、癌癥和阿爾茨海默病等年齡相關(guān)疾病的共同病理基礎(chǔ),并可能是增加老年人大多數(shù)退行性疾病的發(fā)病率和死亡率的重要危險(xiǎn)因素。組織微環(huán)境的變化,如細(xì)胞碎片的積累,代謝和激素信號(hào)的系統(tǒng)性變化,也可能導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)展。單核/巨噬細(xì)胞系細(xì)胞對(duì)這些與年齡相關(guān)的變化至關(guān)重要,這些變化最終導(dǎo)致慢性炎癥性疾病的發(fā)展。
大多數(shù)與衰老相關(guān)的疾病都是由共同的和相互依存的條件導(dǎo)致的,這些條件包括:慢性低度炎癥、大分子/細(xì)胞器功能障礙、干細(xì)胞功能障礙和衰老細(xì)胞堆積。在動(dòng)物模型中遺傳和藥物消除衰老細(xì)胞可以延長(zhǎng)壽命并延緩與年齡相關(guān)的病理的發(fā)生。細(xì)胞水平上的衰老可能是炎癥的原因。隨著年齡的增長(zhǎng),組織中積累的衰老細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子,即為“衰老相關(guān)分泌表型”(SASP),有助于炎癥的發(fā)生。因此,長(zhǎng)期以來(lái),炎癥一直被認(rèn)為是許多組織癌癥發(fā)展的驅(qū)動(dòng)力。所以,消炎很重要!
小結(jié)
長(zhǎng)壽是人類(lèi)的終極目標(biāo),而長(zhǎng)壽意味著要對(duì)抗衰老。有文章指出,目前有9種抗衰老(延緩衰老)的干預(yù)手段,即干細(xì)胞療法、消炎藥和血清年輕因子、減少損傷的細(xì)胞、增強(qiáng)端粒酶活性、表觀遺傳藥物、激活機(jī)體監(jiān)視和蛋白降解系統(tǒng)、飲食限制、線粒體自噬、清楚衰老的細(xì)胞。
MSC在體內(nèi)的老化被認(rèn)為是組織和器官功能隨機(jī)體老化而下降的部分原因。與青年小鼠相比,老化的環(huán)境可以抑制成體干細(xì)胞的功能和潛力。包被在細(xì)胞培養(yǎng)表面的透明質(zhì)酸多糖能夠保持人MSC的分化潛能,提高增殖能力,刺激端粒酶活性,延緩衰老。因此,人體的透明質(zhì)酸含量豐富,可以初步反映出體內(nèi)MSC的衰老程度。
人體進(jìn)入中年后,尤其是皮下的透明質(zhì)酸含量下降,不僅出現(xiàn)皮膚皺紋,也提示體內(nèi)的MSC逐漸衰老。 值得慶幸的是,輸入健康的MSC可以延緩機(jī)體的衰老。MSC可能會(huì)感受到從受損的體細(xì)胞釋放的線粒體,并隨后做出相對(duì)于的應(yīng)答,啟動(dòng)MSC自身對(duì)損傷細(xì)胞的適應(yīng)性修復(fù)反應(yīng)。
健康的MSC細(xì)胞碎片可以被機(jī)體的免疫細(xì)胞所攝取,促進(jìn)體內(nèi)的巨噬細(xì)胞的極化從M1型向M2型轉(zhuǎn)變。輸入的MSC在體內(nèi)凋亡后產(chǎn)生的凋亡小體刺激體內(nèi)內(nèi)源性MSC的增殖更新,使得骨髓中的MSC恢復(fù)到年輕態(tài)。
MSC老化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子仍未完全確定,可以作為對(duì)抗年齡相關(guān)疾病和機(jī)體衰老的治療靶點(diǎn)。 有意思的是,更年期和卵巢切除會(huì)導(dǎo)致輕度全身炎癥狀態(tài),血漿趨化因子水平升高,而雌激素治療會(huì)抑制這種狀態(tài)。因此,對(duì)于女性來(lái)說(shuō),擁有健康而且有良好功能的卵巢,是一件很重要的事。MSC同樣能維護(hù)卵巢的功能,甚至能治療卵巢早衰導(dǎo)致的不孕。